2006年在科创论坛“化学化工”版中，曾经因为讨论芳香烃的硝化问题引发了一场关于酚羟基和醇羟基亲核性的争论，现将其整理出来（修正了当年一些文字性和较明显的错误），可以进行进一步的讨论。起因是HOHOLO老兄的一个问题。

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HOHOLO（2006-8-1 12:24:02）

有一個問題請教樓主:為何酚的酯化反應不像其實含羟基類化合物如醇一樣熱衷?
在酚磺化時,羟基竟不跟熱硫酸生成酚硫酸酯?
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笔者粗略回答了这个问题（可能是不正确的）。

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TBsoft（2006-8-1 12:51:31）

正因为酚羟基中的氧原子孤电子对参与了苯环大π键的共轭，孤电子对不容易作为亲核试剂对羧酸的羰基进行亲核进攻（羧酸酯化反应是亲核加成—消除反应），所以酚的酯化比醇困难的多。
醇的酯化可以直接和羧酸反应，用催化剂，酚的酯化必须用强有力的酯化试剂，例如酰氯或者酸酐。
这就是为什么乙酸酐作为易制毒化学品受管制的原因，海洛因是吗啡的二乙酸酯，但是吗啡的两个羟基中有一个是酚羟基，必须用乙酸酐酯化才能得到海洛因。
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但不久后，melsant老兄（有机化学专业人士）对笔者的说法提出了异议。

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melsant（2006-9-10 07:04:57）

错了！酚是非常容易被酯化的。因为酚本质上是个烯醇，而烯醇的亲核性是相当大的，这就使酯化的第一步，也是定速步骤，即亲核加成很容易发生。因此酚的酯化比醇快很多。 但问题在于芳环的存在导致了酚氧孤对电子对芳环的离域，削弱了这个氧对羰基的正常离域（这种正常离域发生在普通酯中）。缺少离域的羰基亲电性是相当强的，这就造成了酚酯比普通酯活泼得多， 很容易水解，不稳定。所以这就是日常我们很难见到酚酯的原因。之所以用酰氯，酸酐一类的酰化剂实现酚的酰化，原因在于这些试剂避免了水的生成。酚酯再活泼，没有合适的水气也不会自己水解。
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HOHOLO对melsant“酚本质上是个烯醇”的说法提出了异议。

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HOHOLO（2006-9-10 13:58:42）

酚本质上是个烯醇;當然不是啦.....如果你這樣說,豈不可以把苯說成烯?!!就因為連了個苯環,流動的pi bond 中和了-OH group的負電勢,已經把-OH的本質給改變了!!烯醇的pi bond流動性可大大不及苯環呢!!
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melsant很快予以了回应。

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melsant（2006-9-11 05:00:21）

你学过有机么？
说苯本质上是烯一点问题没有。
烯烃本身就多样，有单烯，多烯， 共轭的，孤立的，累积的，那样没有自己的特性？我甚至可以说环丙烷本质上也可以是个拓扑的烯。
苯环的存在产生了芳香性，从而使得苯酚的烯醇式得以稳定，成为优势构形。但是苯酚作为一种特殊的烯醇一点都没有丧失烯醇的性质，比如与FeCl3溶液的显色反应，比如羟基的酸性（pKa10）,比如强亲核性。我想你说的所谓“-OH group的負電勢”大概是指其电负性吧？羟基的本质并没有被改变，羟基仍然是亲核基团。你把苯酚跟碘甲烷在碱性介质中混合试试看，头一个被甲基化的就是羟基。
认为羟基本质已经改变，以及羟基亲核性下降都是大错特错的。
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笔者同意melsant酚本质上是烯醇的看法，也同意苯可以认为是烯的看法，但对于酚羟基亲核性更强这一点觉得不太理解，于是提出了问题。

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TBsoft（2006-9-11 11:22:27）

melsant老兄：
您好，看来您也是高手，我现在从事计算机和电子工作，虽然大学学的是有机化工，但已经转行10年，现在有机化学只是业余爱好了，您提供的资料很有借鉴价值。
您认为苯可以认为是烯，这个我基本没有异议，苯的芳香性是因为符合休克尔规则的4n+2 π电子离域造成的，并不是只有苯才有芳香性，只要符合休克尔规则的单双键交替的平面分子大环烯烃都会有芳香性，例如[18]轮烯（环十八碳九烯），苯可以看成[6]轮烯。
苯在一定情况下仍然能表现出双键的性质，例如一分子苯的臭氧化再水解，则三个“双键”全部断裂形成三分子乙二醛，这与烯烃的臭氧化再水解是相同的。
但是为什么烯醇的亲核性会更强呢？这个请教一下老兄，烯醇中氧原子孤电子对应该和碳碳双键产生p-π共轭，否则羟基不会有更强的酸性（氧原子孤电子对向碳碳双键离域减弱了O-H键，使得质子容易离去），这是如何增强氧原子亲核性的呢？
酚酯实际上不难见到，阿斯匹林是乙酰基水杨酸，是水杨酸（邻羟基苯甲酸）酚羟基的乙酸酯，应该来说阿斯匹林也是酚酯，为什么它在水溶液中，甚至在胃酸中都比较稳定呢？水杨酸因为酚羟基对胃有刺激性，所以不能直接作为解热镇痛药物，必须制成水杨酸的前药——阿斯匹林才能口服，如果阿斯匹林很容易水解，不稳定，那么将它制成酚酯作为前药的意义也就失去了。
您举的苯酚跟碘甲烷在碱性介质中混合，头一个被甲基化的就是羟基的例子，苯酚在碱性环境下，离去质子，形成苯酚盐负离子，这也只能说明苯酚盐负离子确实有很强的亲核性，但是酯化反应一般在强酸性环境下进行，强酸性环境下苯酚的分子中的羟基是否有很强的亲核性？
烯醇由于酸性比普通醇强，在碱性介质中容易形成烯醇盐负离子（苯酚盐负离子也可以看成烯醇盐负离子），醇盐负离子都具有很强的亲核性。例如醇钠（醇盐负离子）和卤代烃反应可以生成醚（威廉森合成反应），苯酚和碘甲烷在碱性介质中反应生成苯甲醚的反应是典型的威廉森合成反应，完成亲核进攻的是苯酚盐负离子。所以烯醇在碱性介质中因为容易生成烯醇盐负离子而容易表现出比普通醇更强的亲核性，但这是否能够说明在酸性介质（酯化反应条件下）中烯醇或者酚的分子中的羟基一定比普通醇的羟基有更强的亲核性呢？
欢迎老兄讨论。
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melsant回答了我的问题。

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melsant（2006-9-12 08:38:31）

TBsoft：
您客气了！
是这样的: 1、烯醇（enol）的亲核性从前沿轨道理论分析是很容易理解的。氧原子上的最高占据轨道(HOMO)是其孤对电子，由于其能级与烯烃部分的HOMO比较接近，这就给两个HOMO-HOMO相互作用提供了可能。两相作用的结果是使整个分子的HOMO能级变高，客观上的表现就是亲核性得到增强。这称为Alpha效应。过氧化氢亲核性强于水，肼强于氨的道理跟这一样。由乙烯醇的分子轨道能级分析可以看出它的电子云密度集中在O和C2两端所以其亲电取代反应存在O取代/C取代两种竞争，这个反应的选择性受到亲电试剂和溶剂两个因素的影响。反观普通醇，由于烷基部分的HOMO与氧孤对电子的HOMO能级上不匹配，所以亲核性就得不到提升。
2、酚酯比一般酯活泼。其罕见是相对而言的。阿司匹林的酯部分实际上与羧基存在着反应平衡,生成原酯而得以稳定，相对简单酚酯而言不容易受水汽的影响而水解，但水解仍然存在，程度轻一点罢了。阿司匹林到了体内是需要水解成水杨酸来发挥作用的。
3、酯化反应不一定都在酸性介质中进行。关键看什么试剂。比如用EDC/DMAP做酯化就是在碱性条件下完成的。酚和醇的酯化反应，在其他条件相同的情况下酚仍然是更快的。对酚的酯化完全可以直接用羧酸，不过需要把水及时挪去（比如用Dean-Stark装置）。我举的例子应该属于醚化反应。对于甲基化反应，碘甲烷、硫酸二甲酯一般常在碱性环境下实现OH的酯化（包括醇羟基）。如果做对比试验，用同一试剂对醇和酚进行甲基化，那么酚肯定比醇快。或者对一个带两种官能团的低物进行选择性甲基化（比如羟甲苯酚），那么一般情况下必定是酚首先被甲基化。这都充分说明了酚羟基亲核性强于醇羟基。
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HOHOLO对melsant提出的苯可以认为是烯的看法再次提出异议，用英文回应（附笔者的粗略翻译）。

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HOHOLO（2006-9-13 18:37:32）

Dear Mr. Melsant,
    I should be nice to tell you that I had a good educational background in studying Organic XXXXXXXXXXXso, I got to tell you,Chinese Organic Chemisty is not my strengh, mine is English Organic Chemisty.
    In you opinion,you through that benzene ring can be call as Alkene,but I think I have disagreement in  this term. The present of C=C double bond always decrease the stability of the whole compound, but in the case of Aromatic Hydrocarbons, It is totally another XXXXXXXX any cases of present of benzene ring make the stability of the whole compound increase no matter it contains Hydroxy group,methyl group or acid group. As you say, it become a more stable XXXXXXXXXXXis is the turth that no need to dog-fright with.But,if you compare the reactivty between cyclo-alkenes or chain-alkenes,much lower reactivty of those adding groups is turths now. Also, I did not aforementioned that the denature of Hydroxy group,what I talked is the reactivty of these Hydroxy group in phenol was decreased greatly which compare with other Hydroxy Alkene.
    Welcome to discuss.
    If you say,"羟基亲核性下降都是大错特错的" I really doubt of your point.Even Every basic organic chemisty students also know that since the delocalise ability of charge of benzene rings can case the increase of stability of Hydroxy group. I also think the reason behind is not worth to talk at here,I really don't understand why? saying the Nucleophilic property drease is wrong.

粗略翻译：

你（指melsant老兄）的意见认为苯（环）可以看作烯，我不太同意这个意见，碳碳双键的出现总是会减小化合物的稳定性（也就是使化合物变得活泼——TBsoft注），不过对于芳烃就完全是另一种情况了，任何情况下苯环的出现都会增加化合物的稳定性，无论化合物包含羟基、甲基还是羧基，如同你所说：会变成更加稳定的化合物，这是无需争论的事实。But,if you compare the reactivty between cyclo-alkenes or chain-alkenes,much lower reactivty of those adding groups is turths now.（抱歉，没太理解，是不是“如果和环烯烃或者开链烯烃比较活性，上述取代基有更低活性也是事实”，请指教）。还有，我没有说羟基的本质已经改变，我是说酚羟基（本身）的活性和其他烯醇羟基相比大为减小了。
欢迎讨论！
你说“羟基亲核性下降都是大错特错的”，我实在怀疑这个观点，任何有基本有机化学知识的学生都会知道，（酚）因为（氧的孤对）电子向苯环离域会增加羟基的稳定性，我想这个原因是无需讨论的，我实在不明白为什么说羟基的亲核性下降是错误的。
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melsant很快也用英文做了回应。

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melsant（2006-9-14 01:31:07）

Dear HOHOLO, Well, having a chemical education in English is not something one can brag about. Also, having the education of chemistry does not necessarily means that one is then good at interpretation with one's chemical knowledge. Benzene is chemically and structurally a cyclohexatriene. The unique properties it exibits against the defining properties for regular alkenes is due to the presence of aromaticity which however still does not ultimately deny the alkenyl nature of benzene. Much as TBsoft said, the ozonolysis, addition with chlorine under light, Diels-Alder reaction with proper dienophiles, etc, all show the typical alkenyl behaviors of benzene.  You said "The present of C=C double bond always decrease the stability of the whole compound" is first ambiguous and second, not meticulous. In some cases, alkenyl group could actually stablizes a molecule, all depending on what actual situation there is.
   The stabilization of oxide anion derived from the desociation of hydroxyl group in phenol is due to the p-pi conjugation of oxygen and the phenyl system to which the negative charge could be delocalized. However one should be clear of the difference between two concepts: stablility and reactivity. The first one refers to the entire energy balance of a molecule whereas the latter implies the energy status of HOMO, namely, highest occupied molecular orbital. Fukui and Hofmann insisted that HOMO and LUMO are the most immediate structural factors that needed to be considered in most organic reactions. I am talking about the nucleophilicity of phenols versus regular alcohols,and what I hold is phenol is more nucleophilic than regular alcohol. Now you are trying to shift the point to phenol versus enol and I'll tell you that there is no significant point to do so, the reason being that enols are not as stable as phenols due to the tautomerism therefore not realistic to do so, and also even if for enolates versus phenolates there are slight diferences in their reactivities, for instance, both are subject to Manich reaction,and it does not really need to tell apart who is the strongest nucleophile.
   Hydroxyl group never degrades nor denatures in phenol system, instead parts of its properties are enhanced in phenol. By that I said thinking that "羟基亲核性下降都是大错特错的".
By the way, you should pay attention to your grammar in your writing.
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笔者仍然觉得酚羟基亲核性更强难于理解，于是又提出了几个问题，顺便也向HOHOLO解释了几个问题。

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TBsoft（2006-9-14 01:49:27）

我想大家的讨论应该加上一个前提条件才好讨论，就是：在芳香族化合物用混酸（硝酸—硫酸，强酸性和强氧化性环境）硝化的条件下，脱离了这个前提，就有点跑题了。虽然并没有强调一定用混酸硝化，但是前面的讨论基本都是基于混酸硝化这个缺省前提，例如讨论苯酚用混酸硝化时为什么不发生酯化。
如同melsant老兄说我“苯胺不容易硝化的说法也是不正确的”，当然苯胺非常容易发生苯环上的亲电取代反应，因为氨基和羟基一样是很强的邻对位定位基，对苯环有很强的活化作用，但是在混酸中，一是苯胺很容易被有强氧化性的混酸氧化，这就是melsant老兄说的副反应问题，还有就是苯胺在混酸中生成铵盐后反而失去了氨基对苯环的活化作用，这就是我说的问题，并不是说苯胺不容易发生亲电取代反应，如果用温和的硝化试剂乙酰基硝酸酯（硝酸乙酰酯，硝酰乙酸，因为容易爆炸，所以在临用时使用硝酸和乙酸酐反应制备）进行苯胺的硝化，则上述两个问题就迎刃而解了，苯胺就可以顺利硝化。乙酰基硝酸酯是一种温和的硝化试剂，对一些在活性很高，在混酸中极易破坏的活泼芳香杂环化合物，例如呋喃等都可以顺利完成硝化，但是直接用混酸硝化苯胺，一般是不太可行的，所以我当时应该说“苯胺用混酸直接硝化不容易得到硝化产物”，这样可能准确些，当时说“苯胺不容易硝化”确实有点不准确。
当年学有机化学的时候我们老师没有讲前沿轨道理论，我也一直没有细看，这个我确实需要重新看看书了。根据前沿轨道理论分析的结果我不好评论（应该是正确的），等到完全看懂了再评论，过氧化氢亲核性强于水，肼（联氨）亲核性强于氨确实是事实。但是从melsant老兄所说：“氧原子上的最高占据轨道（HOMO）是其孤对电子，由于其能级与烯烃部分的HOMO比较接近，这就给两个HOMO—HOMO相互作用提供了可能。两相作用的结果是使整个分子的HOMO能级变高，客观上的表现就是亲核性得到增强。”这也只能说明整个分子的亲核性增强了，但是根据经典的价键理论分析：C—O键本来由于氧原子的强电负性，价键共用电子对向氧原子偏移，使得氧原子带部分负电荷，所以氧原子有亲核性，氧原子上的孤对电子可以作为亲核试剂发起亲核进攻，但是烯醇中氧原子孤电子对和碳碳双键产生了p-π共轭，使得氧原子孤电子对又向碳碳双键偏移，等于说氧原子的部分负电荷又离域分散到了整个共轭体系中，氧原子上电子云密度下降，烯醇和酚有较强酸性正是因为氧原子上电子云密度下降导致O—H键减弱容易断裂造成的，那么单纯对于氧原子而言，亲核性是否一定增强了呢？过氧化氢和肼中引起亲核性增强的是O—O键或者N—N键，和C—O键不能简单比较吧？
讨论在混酸中酚为什么不和硝酸或者硫酸反应生成酯的问题，必须讨论在混酸中酚为什么不容易被无机酸酯化的问题，在混酸中的无机酸酯化反应到底是什么机制？有些资料说和羧酸酯化反应一样，是羟基中氧原子上的孤对电子对无机酸的中心原子（N或者S）发起亲核进攻，如同羧酸酯化反应中进攻羧基C＝O双键（一般有机化学书籍都这样介绍）碳原子；有些资料则说和硝化反应一样，硝基作为亲电试剂对羟基的氧原子发起亲电进攻（欧育湘教授《炸药学》中这样介绍）。看来必须将机制弄清楚才能进一步讨论，但无论什么机制，氧原子的负电荷（亲核性）强弱对酯化反应的难易都有很大影响，如果直接用整个分子的亲核性来讨论是否合适呢？羟基能活化苯环，使得苯环容易发生亲电取代反应，也可以说苯环的亲核性增强了，但是羟基中氧原子的亲核性是否增强了？
melsant老兄的几个例子都是甲基化（醚化），都在碱性环境下进行，碱性环境下，酚或者烯醇比饱和醇更容易失去质子成为烯醇盐负离子，烯醇盐负离子具有很强的亲核性，所以优先反应的是酚羟基。但是混酸中的酯化反应必然是在强酸性环境下进行的，还是同样的问题：强酸性环境下，酚或者烯醇中的羟基，氧原子亲核性是否一定比饱和醇强？在这个前提下讨论才不会跑题。

HOHOLO老兄：
苯可以看成烯，意思是指苯没有完全失去双键（或者更严格地说：sp2杂化碳原子）的性质，双键的性质并不仅仅是不稳定容易加成，碳碳双键对羟基的影响，苯和烯是一致的，酚和烯醇的酸性都比饱和醇强。这点我基本同意melsant老兄。
酚因为氧的孤对电子向苯环离域会增加羟基的稳定性，这只是说明C—O键增强了导致C—O键不容易断裂，这样羟基本身不容易离去，但是羟基反而更容易离去质子成为酚盐（烯醇盐）负离子，这不能说羟基的稳定性增强了。
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melsant做出了回答。

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melsant（2006-9-14 09:20:45）

苯胺的质子化产物的硝化行为这个我觉得不好说。理论上是钝化，但是钝化只是相对苯本身而言，苯的硝化并不困难，苯胺用混酸硝化也不至于很慢。问题就在于前述的原因，即氧化的干扰。这个问题对于苯酚其实也存在，没那么严重就是了。
价键理论的优点在于直观，简明，但适用范围不如分子轨道理论广。比如氧气的顺磁性价键理论就解决不了。你如果学习一下分子轨道理论处理烯丙基阴离子的结果就会发现电子云密度实际上是集中在分子两端的，它并没有“从氧跑到双键上”。分散倒是分散了，只是分散后又“重洗牌”，集中在分子两端。

对于酚酯形成的机理，其实你仔细看就会发现无论哪种机理，酚氧的亲核性都将是影响反应快慢的重要因素。所以这个也不是问题了。
酸性条件跟碱性条件下的反应略有不同，但是仍然遵从上述的原理，所以结论仍然是一样的。酸性条件下羟基电离相对困难，亲核性下降，但这个同样发生在醇上，所以影响是一致的，因此结论不变。
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笔者是有机化工专业出身，当年学的是适合工科专业使用的徐寿昌版《有机化学》，2006年时对理论有机化学和量子化学知之甚少，基础知识不足，因此虽然仍存疑虑，还是感谢过melsant之后就结束了争论。

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TBsoft（2006-9-14 12:26:52）

melsant老兄：
多谢指教，您是研究有机化工的专业人士吧？我年纪已大，现从事计算机和电子工作，有机化学只是业余爱好了，平常只能业余看看有机化学书籍，时间有限啊！
我确实得多看看有机化学相关资料了，分子轨道理论和前沿轨道理论都必须重新学习了。
您说烯丙基负离子的电子云密度实际上是集中在离子两端的，这个我想也可以用不太准确的共振论解释：烯丙基负离子的两个共振极限式中，负电荷都是集中在离子一端的。
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光阴似箭，7年过去了，笔者早已成中年大叔，也拿到了化学工程专业的硕士学位，虽然工作仍然以计算机和电子为主，但还是经常与化学化工打交道。这段时间由于工作需要，重新读邢其毅《基础有机化学》第二版，读到第十四章《胺》时，发现对于芳香胺的碱性比氨弱这一点，是这样解释的：

芳香胺的碱性比氨弱，这是因为氮上的孤电子与苯环的π电子互相作用，形成一个均匀的共轭体系而变得稳定，氮上的孤电子对部分地转向苯环，因此氮原子与质子的结合能力降低，苯胺的碱性比氨弱。

读到这一段，突然想起当年的这场争论。众所周知，氨和胺都是Lewis碱，氨基氮给出孤电子对的能力越强，则碱性越强，也就是说，碱性强弱直接体现了氨基氮的给出孤电子对能力，也就是氮原子亲核能力。而苯胺由于氨基氮孤电子对向苯环离域，导致碱性减弱，实际上也就是氮原子亲核能力减弱。苯胺中氨基氮孤电子对向苯环离域会导致氮原子亲核性减弱，那么苯酚中，羟基氧孤电子对向苯环离域反而会导致氧原子亲核性增强？这就更难于理解了。

羟基和氨基对苯环的影响极为相似，二者都是强的邻对位定位基，氧原子或者氮原子上的孤电子对向苯环离域会增大苯环电子云密度，使得苯环活化，亲电取代反应更容易进行，也可以说增强了苯环的亲核性，但是否会增强羟基氧原子或者氨基氮原子的亲核性呢？从苯胺碱性强弱问题的解释来看，答案可能是否定的。

笔者还是倾向于认为：酚羟基在碱性介质中，相对醇羟基更容易失去质子而生成带有负电荷，具有很强亲核性的酚盐负离子，因此在碱性介质中，酚羟基的亲核性显得更强，但实际是酚盐负离子的亲核性，相对在碱性介质中不容易离解的醇羟基更强。

真理越辩越明，欢迎大家继续讨论。