（转帖存档）

    本人从事制药行业数年，对药品生产，检验全过程都有一定的了解，所以这次“华源事件”发生后就怀着想了解真相的心情对它特别的关注，上个星期国家食品药品监督管理局（SFDA）检验它的大输液成品后作出“检验各项指标均符合标准，细菌培养要14日才能得出结果”的结论，我又一直关注到昨天（8月14日），结果一直到今天才在一些不被人关注的地方看到发布的结果，以下是引用新闻报道：

　　2006年8月15日,国家食品药品监督管理局召开新闻发布会，通报了对安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）引发的药品不良事件调查结果：现已查明，安徽华源生物药业有限公司违反规定生产，是导致这起不良事件的主要原因。
　　国家食品药品监督管理局会同安徽省食品药品监督管理局对安徽华源生物药业有限公司进行现场检查。经查，该公司2006年6月至7月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定。
　　这次不良事件发生后，药品监管部门采取了果断的控制措施，开展了全国范围拉网式检查，尽全力查控和收回所涉药品。经查，安徽华源生物药业有限公司自2006年6月份以来共生产该产品3701120瓶，售出3186192瓶，流向全国26个省份。除未售出的484700瓶已被封存外，截至8月14日13点，企业已收回1247574瓶，收回途中173007瓶，异地查封403170瓶。
　　国家食品药品监督管理局责成安徽省食品药品监督管理局对安徽华源生物药业有限公司的违法违规行为依法做出处理，并追究相关责任人的责任。各级药品监管部门将进一步配合卫生部门积极做好患者的救治工作。
　　为切实保障公众用药安全，国家食品药品监督管理局再次强调，药品生产企业必须建立健全质量保证体系，必须保证每个环节按照标准操作规程执行，必须对原辅料的购入、检验、使用等严格管理，必须严格按照法定标准、批准工艺组织生产，必须建立真实的药品生产记录和销售记录，必须保证产品检验合格后审核放行，确保药品生产质量。
　　党中央、国务院对人民群众的用药安全历来高度重视，国务院领导对这起事件做出了重要批示。安徽省委、省政府反应迅速，积极应对，采取了有效的控制措施。国家食品药品监督管理局要求地方各级药品监管部门在当地党委、政府的领导下，进一步加大药品监管力度，按照国务院的总体部署，在全国深入开展整顿和规范药品市场秩序专项行动，进一步完善长效机制，树立科学的监管理念，为老百姓用药安全提供可靠保障，为经济社会发展营造良好环境。(2006.08.15)

　　看完了这篇报道后我有了更大的疑问
　　  疑问点1：根据中国药典2005版的热源检验方法，热原不合格应该在检验开始当天最多第二天就能知道结果了啊，为什么在14天后又推翻了之前得出的“检验各项指标均符合标准”的结论？
　　  疑问点2：现在做大输液的厂家都对无菌检测这项很看重，华源制药作为一个大厂对药品出厂前不菌检的可能性更是几乎为零！菌检是一项很简单的操作，如果产品带菌难道他们厂的检验员检验不出？何况克林霉素还是广谱抗菌药，自身还长菌？
　　  疑问点3：就算真的带菌，热源不合格，居然还能在短时间内对肝、肾产生损伤？各位可以去查各种医学书看看能不能找到这点，SFDA真是给我们上了生动的一课！！
　　  另外还有一点：热源不合格，带菌的产品就应该是劣药，SFDA怎么又口口声声的说是由此导致了不良反应？药物的不良反应应该是药物的固有特性，怎么会由于生产导致呢？
　　  由此我对SFDA的结论表示强烈的怀疑！SFDA的这个结论可以把自身的责任推的一干二净，它的说法可以胡弄不具备制药知识的老百姓，但在内行人看来是极其牵强的！如果这次事件就这样以“违反规定生产导致这起不良事件”的结论结束，那以后将还会有第二，第三个“华源”出来！
　　
“欣弗”毒药害人背后的反思
　　
　　本人来自河南，现在从事药品研发工作，看到这则“停用欣弗”的通知，我没有感到意外，似乎这在我的意料之中，因为我曾经亲自参与过该品种的药品研究，对该药品的性质有着深刻的了解。但现在使我担心的是，“欣弗”虽然停用了，但市场上还有很多名称不是“欣弗”的克林霉素输液在应用，这些毒液还在浸蚀着患者的生命，只是大家把注意力只是放在新闻焦点“欣弗”上罢了。
　　
　　克林霉素为中国药典原料，以盐或酯的形式存在，一种叫“盐酸克林霉素”，一种叫“克林霉素林酸酯”，其中2000年版与2005年版药典有“盐酸克林霉素”原料而“克林霉素林酸酯”没有上药典，只是国家药监局颁标准品种，与盐酸克林霉素相近的品种为盐酸林克霉素。克林霉素化学性质不稳定，易氧化，高温下易分解，主要是因为它分子中有含硫元素的巯基存在，使得其化学性质很活泼。受热时硫基分解产生硫化氢气体或氧化产生二氧化硫等高价化合物及一些不知名的分解产物，在药品质量分析时我们都称这些未知结构与药理性质的物质为有关物质。为了确保药品安全，药品质量标中把注射液中的有关物质作为一个重点考察项目进行观察研究。
　　
　　本人在参与盐酸克林霉素氯化钠注射液（输液）研究的过程中，就发现主药极易受温度影响，输液作为静脉滴注的产品，对其“无菌”与“内毒素”要求十分严格，为保证产品无菌，生产时输液都要进行灭菌，通常输液采用的灭菌温度为115℃，湿热灭菌30分钟，这样就可以保证产品无菌，大生产时对输液采用低于105℃灭菌的几乎没有，只有小针剂由于体积小受热快，才可以采用100℃流通蒸气灭菌30分钟来保证产品的无菌，但也要做严格的无菌检查，所以生产克林霉素输液，也要采用灭菌，而问题是克林霉素化学性质活泼，不但受热分解快，还会引起PH值下降，这样，采用通常的灭菌工艺即115℃温热灭菌30分钟灭菌，可以使主药分解大半，PH值下降到2.0以下，而人体体液PH值环境是衡定的，通常对输液的PH值要求不能低于3.5，如果低于这个限度，就会给身体酶系统带来难以恢复的伤害，严重者危及生命。所以在研制该产品时，我采用降低灭菌条件研究，结果发现100℃、30分钟的灭菌都会引起主药分解，有关物质超过其原料药规定的限度8%，这样的灭菌条件已经无法保证产品100%无菌了。所以采用这样的灭菌条件根本无法保证无菌安全性，况且产品放置产生细菌后还会引起热源产生及内毒素增加，根本无法保证本品的用药安全。如果提高灭菌温度，分解产生的杂质会更多，更无法保证用药安全。再一个问题是本品即使采用100℃、30分钟的灭菌，也会使本品灭菌后PH值降至3.5这个安全界限之下，故，本品不适合开发为输液剂型。当时我把我的研究结果和结论报告给我经理，但经理责备我没能找到合适的方法与工艺，他说“现在药监局已受理好几家了，人家都能报，为何我们不能报这个新药呢？”，一顿说落之后，我不得不再重复做我认为已经毫无任何研究意义的实验。最终我也没有研制出一批合格的产品，但为了报批，还是挑三批我认为不合格的产品送省所检验去了……
　　
　　一年之后，我们厂里研制的盐酸克林霉素氯化钠注射液取得了新药证书，没有发任何补充研究的批件，经理与车间主任很高兴，拿着批准的生产工艺就投料了，谁知，第一批产品经厂里检验，澄明度、不溶性微粒、PH值、有关物质四项指标不合格，检验时一开瓶盖，就窜出一股“臭气”，让人直捂鼻子，这就说明产品经灭菌后已经分解了，产生了硫化氢及二氧化硫等杂质。最后经理又把生产工艺攻关的问题交给我来解决。怎么办，最终，我只解决了PH值下降及有关物质控制问题，对于澄明度与不溶性微粒我却无能为力，灭菌只是采用危险的100℃、25分钟，我没办法，也只能如此，这已是我认为最“好”的工艺了，结果最终生产时澄明度合格率只有80%不到，其余20%成为了废品。我跟踪了十来批的产品无菌及热原检查，结果无菌都合格，而热原检查时却使家兔产生了体温下降下腹泻的现象，但标准只是控制体温上升，故也合格，从这个产品的研究到生产，使我对省药检所、药监局的权威性产生了怀疑，也使我对药品标准产生了怀疑，它们都保证药品对老百姓用药的安全吗？
　　
　　后来，在药监局网站上我看到又陆续批了数家克林霉素的葡萄糖注射液，这使我内心更为害怕，为什么？对于亲自参与该产品研究的我，清楚地认识到这意味着什么，这个产品上市后将会比克林霉素的氯化钠输液产生更大的危害。因为克林霉素本身含有肽键氨基，将会和葡萄糖反应产生对人体危害很大糠醛，特别是在PH值较高（PH高于5.0）的情况下受热更易产生，而为了使该产品PH值能够合格，产品生产时必须调高PH值至5.6-6.0，该产品生产中的灭菌与调高PH值就为“糠醛”的产生创造了两个必要条件，而该产品的标准中又不规定控制糠醛含量，这就为该药埋下了重大安全隐患。
　　
　　这次，欣弗产生了临床用药安全性问题，就证实了我以前的预感。现在国家卫生部及国家药监局对“欣弗”通令禁用，但是，是不是还会有第二个欣弗没被我们发现，还在临床在使用呢？受害者及医师们有没有对这个药品质量问题产生怀疑呢？对于我来说，我已清醒地看到临床上使用克林霉素输液的患者都是在向自己注毒，他们时刻存在生命的危机。我不能再保持沉默了，我内心种负罪感，作为一名新药研究者，作为一名药学人员，对问题药品看到而不能出面制止，则是对生命的一种摧残与亵渎。
　　
　　我们不能不对我们的药学行业进行反思，这已不再是谁该为“欣弗”事故买单的问题！