关于ISRIB (trans-isomer)的合成

攸放   Hue

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本文旨在为从事有机合成的研究人员提供参考信息。无法保证其绝对准确性。使用者需自行评估其安全性和适用性，对任何由此产生的后果不承担责任。请遵循相关法律法规及安全操作规范。

（一）ISRIB的小引

       楼主对该分子的了解源自于一次与朋友的交谈之中，在随后对该分子的深入了解过程中引起了楼主的极大兴趣，又因其合成路线极为简便故决定拿其练手。

       ISRIB (trans-isomer)（以下简称ISRIB）是一种高效的选择性 PERK 信号抑制剂，可以在eIF2α磷酸（P-eIF2α）存在的情况下恢复蛋白质翻译并抑制应激颗粒（SG）的形成。据国外报导该物质对小鼠有促智与修复脑外损伤的作用，并存在对阿尔茨海默氏、帕金森等疾病的治疗价值。

       国内关于此分子的报导与合成较少，本文不对ISRIB 的药理作用展开过多探讨，旨在其化学合成方法上作讨论。经过楼主在国内互联网的一顿摸索仅仅找到少数类似营销号的报导与药商的少量介绍外，并没有找到对合成和研究有实质性作用的文献。楼主移步科学区后发现国内个人也有合成的案例，这对我的制作起到了不少参考作用。

ISRIB的理化信息

性状：白色到灰白色粉末或晶体

化学名：反式-N,N′-（环己烷-1,4-二基）双（2-（4-氯苯氧基）乙酰胺

化学式：C22H24Cl2N2O4                      

MW:451.35                                             

CAS:1597403-47-8

（二）实验部分

       楼主将参照国外报导的路线合成ISRIB，由(1r,4r)-环己烷-1,4-胺与4-氯苯氧基乙酰氯在四氢呋喃与水（1:1）为溶剂在碳酸钾的存在下发生缩合反应来合成ISRIB。       

MW:114.19          MW:205.04

在考虑成本的情况下4-氯苯氧基乙酰氯亦可采用4-氯苯氧基乙酸与酰氯等酰氯化试剂进行制备。

       但是楼主也想试试使用4-氯苯氧基乙酸与胺来进行酸胺缩合来合成ISRIB，但是并没有找到此法的相关文献，不知道是该法效果不好还是会产生副产导致没有该法的路线。楼主本计划使用以下四种（hobt,edci,tea/hatu,diea/tcfh,nmi/向山试剂，diea）较为常用的酸胺缩合试剂进行尝试，但又迫于精力有限只能暂时搁置。

2.1实验试剂：

       4-氯苯氧基乙酰氯（天津希恩思生化科技有限公司），(1r,4r)-环己烷-1,4-胺（上海皓鸿生物医药有限公司），碳酸钾（上海毕得医药科技股份有限公司），四氢呋喃（山东富宇化工有限公司），水（杭州娃哈哈集团有限公司）。

2.2实验路线：

2.3实验仪器：

       大龙MS-H-Pro+磁力搅拌器，蒸发皿，二口烧瓶，球形冷凝管，翻口塞，胜利6801电子温度计。

2.4实验过程：

       2.4.1 电子天平称量4-氯苯氧基乙酰氯560ul（3.6mmol）备用。再称量出(1r,4r)-环己烷-1,4-胺200mg（1.8mmol），将(1r,4r)-环己烷-1,4-胺加至四氢呋喃和水（1:1，10ml）中。再向该混合物中依次添加碳酸钾730mg（5.3mmol）和4-氯苯氧基乙酰氯。加入酰氯后反应立即发生，析出白色固体。将该反应物在室温下剧烈搅拌30min。

       2.4.2反应毕，加入水25ml，剧烈搅拌后抽滤，滤饼使用少许水冲洗，得到的类白色固体。将粗品用适量二氯甲烷重结晶。抽滤干燥后称量？？？g。这是一个慢更的贴

（三）图谱与讨论

3.1（此处hplc图谱）

这是一个慢更的贴

3.2讨论

       3.2.1楼主在为数不多的文献当中没有找到比较简单纯化ISRIB的方法，其文献步骤又过于繁琐，时间也紧迫故只能在纯化这一步偷点小懒，将原来的复杂过程简化为使用二氯甲烷进行重结晶。考虑反应比较有指向性又没有过量的投料且原料在冲洗中较易分离才出此下策。

参考文献

（四）AI Q&A (GPT4.0）

Q:你觉得研究人员对ISRIB的发现对我们的生活有什么影响？

A:研究人员对 ISRIB 的发现可能对我们的生活产生深远的影响，尤其是在以下几个方面：

1．神经退行性疾病治疗： ISRIB 可能有助于治疗阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病。通过恢复蛋白质合成，它可能帮助改善记忆和认知功能。

2．创伤性脑损伤恢复：研究显示， ISRIB 在实验中能促进脑损伤后的恢复。这可能对创伤性脑损伤患者带来新的治疗希望。

3．抗衰老 ISRIB 的作用机制可能涉及延缓或逆转某些衰老过程提升老年人的生活质量。

4．癌症研究： ISRIB 通过调节细胞内应激反应通路，可能在某些癌症治疗中发挥作用。

这些潜在应用需要进一步的临床试验和研究来验证其安全性和有效性，但初步结果令人期待。

Q:你对这类型的靶点药物有什么看法？

A:ISRIB这类靶点药物有望推动精准和个性化医疗，应用于多种疾病治疗。尽管前景广阔，但需严格监管，以防滥用和长期风险。

Q:ISRIB的潜在副作用和长期风险有哪些？

A:ISRIB 的潜在副作用和长期风险目前尚不完全明确，但可能包括：

1．认知过度刺激：可能导致焦虑或其他精神健康问题。

2．细胞应激反应干扰：长期使用可能影响正常的细胞应激反应，导致不良后果。

3．免疫系统影响：可能对免疫系统产生未知的影响。

4.癌症风险：由于其影响蛋白质合成，可能潜在增加某些癌症风险。

这些风险需要通过进一步的研究和长期临床试验来评估。

这是一个慢更的贴，后续可持续关注

       本文在撰写过程中由于时间仓促和个人水平有限，可能存在一些表达和描述上的瑕疵。如有不妥之处，还望各位读者加以指正，谢谢！！

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       本文旨在为从事有机合成的研究人员提供参考信息。无法保证其绝对准确性。使用者需自行评估其安全性和适用性，对任何由此产生的后果不承担责任。请遵循相关法律法规及安全操作规范。