医生手记:治愈狂犬病
撰文：小罗德尼．Ｅ．威洛比（Ｒｏｄｎｅｙ　Ｅ．　Ｗｉｌｌｏｕｇｈｂｙ，　Ｊｒ）　
翻译　褚　波
审校　严家新
　　
　　死亡数和病死率常年位居传染病前列的，并不是人们耳熟能详的“非典”、禽流感，而是一种古老的疾病——狂犬病。狂犬病的致死率高达100％，有时甚至注射疫苗都无法阻止病情的恶化。不过，“狂犬病＝死亡”的时代即将成为过去，因为在美国，医生们用一套代号为“密尔沃基”的治疗方案，成功地治好了一位狂犬病患者。尽管这套方案尚存争议，但是终结狂犬病已经不再遥远。
　　
　　狂犬病是一种最古老、也最令人感到恐惧的疾病。它的主要攻击对象是大脑，感染狂犬病毒后，病人往往表现出异常兴奋、莫名惊恐、阵阵抽搐等症状。病人想喝水或者吃东西的时候，喉咙还会发生痉挛，引起钻心的疼痛。随着病情加重，病人全身渐渐麻痹，但还是会间歇性地对周围环境过于警惕，有时，他们也会向亲人和医护人员倾诉心中的恐惧和痛苦。尽管注射狂犬病毒疫苗可能防止发病，但对于那些被狂犬病动物咬伤，注射疫苗又未起作用的病人，医生们依然束手无策。在被狗咬伤两个月后，如果不幸出现狂犬病症状，那就意味着病人的生命即将终结，从病发到死亡，不会超过一个星期的时间。
　　转机出现在2004年。我所在的美国密尔沃基市（Milwaukee）威斯康星儿童医院的医生团队创造了一个奇迹：一个15岁的女孩身患狂犬病，一只脚已经踏进地狱，但在医生们的努力下，居然离奇痊愈。这个小女孩名叫珍纳·吉斯（Jeanna Giese），来自美国威斯康星州丰迪拉克市，她是已知的世界上第一位没有接种狂犬病毒疫苗，却又成功逃离死亡命运的狂犬病患者。（此前曾有5位狂犬病人痊愈，但他们都注射过疫苗，尽管疫苗没能阻止发病。）我们的新颖疗法——“密尔沃基方案”在医学界激起了巨大的争议，有些专家说，珍纳的痊愈只是侥幸罢了。虽然有人利用上述方案，没能再次挽救其他病人的生命，但我真心希望，我们选择的前进方向是正确的。研究人员至少可以在动物试验中，对我们的方案进行测试，找到能够战胜狂犬病的方法。　
　　
　　对于发展中国家来说，有效治疗狂犬病绝对有益于保护人们的身体健康。在美国和欧洲，狂犬病已经很少见了，因为这些地方的公共卫生措施做得非常好，狗、猫、牛等家畜身上的狂犬病毒几乎被消灭殆尽。美国人患狂犬病的概率大概只有一亿分之一。（也正是因为这样，美国有一半的狂犬病人至死都不知道自己身患何病。）但狂犬病毒却在亚非拉国家肆虐：据WHO估计，在这些国家，每年有5.5万人被狂犬病毒夺去生命，其中有大部分人都是因为被狗咬而感染狂犬病毒的。如果科学家能恰当分析密尔沃基方案，找到一种廉价的治疗方法，每年就能帮助成千上万的病人走出死亡的阴影。
　　
　　小心蝙蝠
　　美国的一位高中女生被蝙蝠咬伤，当时她并未重视，只是简单地处理了伤口。一个月之后，这位女学生病倒了，症状颇似普通感冒。然而，经过多名医学专家的检查，结果令人震惊：她感染了狂犬病毒！于是，一场针对狂犬病的战争开始了。
　　
　　狂犬病毒是一种带有外壳的RNA病毒，它的遗传材料是RNA，而不是常见于人类和其他生命体内的DNA。狂犬病毒的外形酷似子弹头，能轻易侵入人体细胞，“逼迫”细胞制造新生狂犬病毒。细胞只需要合成病毒身上的5种蛋白质，狂犬病毒就能发挥所有的杀伤力。而且，它主要在动物的大脑和神经系统中生长，在人体其他部位，几乎看不见狂犬病毒的踪影。人们被狂犬病动物咬伤后，狂犬病毒会随着动物的唾液滞留在伤口周围，并在皮肤和肌肉中繁殖。在这一阶段，病毒数量较少，加之没有进入血液循环或淋巴结，人体内的免疫系统根本察觉不到狂犬病毒已经悄然入侵。在潜伏期，狂犬病一般没有任何症状，这种状态通常会延续2~8周，有时也会持续数年之久。一旦病毒进入神经系统，就意味着生命即将走到尽头。
　　
　　19世纪晚期，法国微生物学家路易·巴斯德（Louis Pasteur）发现，将狂犬病毒灭活以后注射到动物体内，就会刺激免疫系统产生对抗狂犬病毒的抗体。更重要的是，巴斯德发现，灭活病毒引发免疫反应的时间，要比狂犬病的潜伏期短。他先从兔子的脊髓内提取狂犬病毒，将它们灭活后再注射到被狗咬伤的人的体内。因为在病发之前就获得了对狂犬病毒的免疫力，这些人最终都安全无恙。不过，狂犬病毒实在很难对付，即便是在注射疫苗与激发免疫反应之间的这段时间，它仍然有可能“攻陷”人体。因此，医生在为病人注射疫苗时，一般还要注射针对狂犬病毒的特异性抗体，以弥补这一缺陷。受伤后，用肥皂和洁净的水清洗伤口也非常重要（这样能去除病毒的外膜，从而杀死病毒）。
　　珍纳是在一个教堂里被狂犬病毒感染的。当时，一只蝙蝠闯进了教堂的内窗，她用手抓住蝙蝠的翅膀，想把这个丑陋的家伙丢出去。没想到蝙蝠突然在她的左手食指上咬出了一道6毫米长的伤口。蝙蝠的牙齿细而锋利，被它咬伤后，人们往往浑然不知，伤口也很难被发现。正因为如此，美国主管公共健康的官员建议，凡是接触过蝙蝠，或者卧室里曾有蝙蝠出没的人都应该注射狂犬病疫苗（除非抓到蝙蝠，并经检验不携带狂犬病毒）。珍纳用过氧化氢清洗过伤口后，并没有去注射疫苗——如果她这样做了，也许就能平安地度过高二那一年。
　　狂犬病毒开始在珍纳的手指上繁殖。大约1个月后，病毒进入神经系统，以每小时1厘米左右的速度向大脑蔓延。由于神经系统的特殊性，很多免疫细胞都无法在这里发挥作用，因而人体的免疫系统无法检测到狂犬病毒，直到大量病毒渗透到脊髓和大脑。当运动神经和感觉神经都沦为狂犬病毒的“殖民地”后，病人的全身就会麻痹，也不会有任何感觉了。被狂犬病毒感染后，神经活动为什么会消失，还是一个待解之谜，同样，科学家也不清楚狂犬病毒是如何夺走病人的生命的。一个人的死亡可能有多种原因：受到猛烈撞击、心脏停止跳动、呼吸功能衰竭。而狂犬病毒“杀人”的方式，似乎是唆使大脑去破坏人体的重要器官，正是注意到了这一点，我们才得到了治疗珍纳的灵感。
珍纳天资聪明，是中学排球队的明星球员。2004年10月，就在被蝙蝠咬伤后的一个月，她生病了，症状颇似普通感冒。不久，她的左手开始麻木，左腿也虚弱无力，而且看到的东西总是有重影。一个周末，珍纳去了当地的一家医院，这时她的病情已经很严重：萎靡不振、动作不协调。这些症状与典型脑炎的症状很相似。在医学上，脑炎并不罕见。多种病毒或细菌感染都可以导致脑炎，有时免疫应答出现差错也会让大脑发炎。医生对珍纳的大脑扫描后，却没有看见任何发炎的迹象，于是他猜测，珍纳患的是感染后自体免疫性脑炎。如果病情继续恶化，就有可能昏迷，而且需要机械辅助才能呼吸，因此，珍纳被转移到了我们医院。
　　我和同事差一点就没能诊断出狂犬病，幸好我们得到了一些帮助。霍华德·东瑙（Howard Dhonau）是珍纳的社区医生，他放弃了周末的休息时间，给我们带来了当地有关蝙蝠的种种传闻和历史资料——收集资料是医学新生的必修课。这些资料成了我们成功治愈珍纳的关键。为了安全起见，我建议那些去接珍纳到我们医院的同事做好防御措施。虽然至今没有证据表明狂犬病会在人与人之间传播，但是狂犬病动物眼里的液体和唾液都含有无数病毒，伤口以及眼睛、鼻子、嘴巴里的粘膜也是狂犬病毒赖以生存的地方。在珍纳发病的第一个月，所有照料她的医护人员都戴上了面具、防护眼镜、手术服和手套。要诊断狂犬病，需要将病人的唾液、皮肤、血液、脊髓液样本空运到美国亚特兰大疾病控制与预防中心的狂犬病研究室去分析。在24小时内，我们就能拿到狂犬病研究室的分析结果。　　
　　同时，我也对珍纳进行了全面检查。她看起来萎靡不振、昏昏欲睡，但是还能完成一些简单的动作。她失去了平衡能力，左腿软弱无力，不过反应还算正常，根据这些症状，我初步排除了她感染脊髓灰质炎（Polio，俗称小儿麻痹）病毒和西尼罗河病毒的可能。她的左臂会出现间歇性痉挛。左手麻木，左臂痉挛，再加上珍纳曾被蝙蝠咬伤，这说明引起脑炎的很可能是狂犬病毒。但我仍不相信珍纳真的被狂犬病毒感染，还向她的亲人、护士甚至我自己保证，她患狂犬病的可能性很小，因为某些常见的疾病也时常有非典型的症状，而有了罕见症状也不一定就是得了某种罕见的疾病。我甚至打赌，珍纳的脑炎很可能是由自体免疫疾病引起的，因为自体免疫疾病的发病率是狂犬病的1,000倍以上。
　　不过，虽然我判断错误，我们也还有时间来制定治疗计划。在照顾病人之余，我们把注意力集中在另一项基本的医学工作上：查资料。人们一般认为，只要狂犬病一发作，就算是神仙下凡，也回天无力了。如果真是这样，珍纳就只能接受死亡的命运，而我们能做的，也只是减轻她的痛苦而已。但医学总在进步，说不定就有一些新技术新方法出现。在网上查询之后，我们没有看到任何有关狂犬病的突破性进展，不过在医学领域，从发现一个现象或发明一项技术，到相关论文公开发表在专业杂志上，大致需要5年时间。说不定已经有治疗狂犬病的方法处于试验阶段了呢？带着这样的想法，我给美国疾病控制中心（CDC）的狂犬病专家凯瑟琳·汉隆（Cathleen Hanlon）打了个电话，结果我却听到了两个令人沮丧的消息：从珍纳的病历和检查结果来看，汉隆认为她很可能感染了狂犬病毒；在最近的学术会议和正在进行的临床试验中，都没有出现能有效对付狂犬病的方法。
　　时间有限，为了尽快找到有用的资料，我决定采取另一种策略。既然还没有狂犬病人能够幸存下来，我就没有必要理会关于如何治疗人类狂犬病的资料。在研究一种治疗方法时，第一步试验通常是用药物处理培养在试管中的病毒，从而初步评价药物的疗效。尽管这一步是必不可少的，但在实验初期，表现出抗病毒作用的药物通常是有毒的，或者能够到达感染部位的药物剂量明显偏低，所以这类试验的数据我也没有必要查看。在查找其他论文的过程中，真正吸引我的，是一个困扰了狂犬病专家近30年的谜题：狂犬病人去世时，他们的大脑并没有明显受损。另一个重要的现象就是，当狂犬病人离开人世时，在病人体内再也找不到狂犬病毒的踪影。随着时间的流逝，人体的免疫系统能渐渐清除病毒，但是清除的速度实在太慢，来不及挽救病人的生命。
　　基于以上两点，我们想到了一个对策。狂犬病毒“杀人”的方式，是通过控制大脑来破坏人体组织，而不是直接损伤大脑。如果我们谨慎用药，让大脑保持静息状态，延长珍纳处于无意识状态的时间，这样也许就能阻止狂犬病毒“唆使”大脑去损害身体。而且，她的生命可能会因此延长，免疫系统就有足够的时间清除病毒。
　　为了挑选一种最安全、有效的药物，我开始查找医学文献，想找一些研究狂犬病与神经递质（大脑用来传递信号的化学物质）或神经保护（利用药物或其他手段保护大脑免受创伤的学科）之间的关系的论文。通过此次查找，我发现了一篇极具价值的文章——法国巴斯德研究所亨利·蒋（Henri Tsiang）发表的一篇文章。上世纪90年代初，蒋和同事在报告中说，在大鼠的皮层神经元内，克他命（ketamine，一种麻醉剂）可以抑制狂犬病毒的活动。经过分析，我们一致肯定了这一结论的正确性。首先，蒋的研究证明，当狂犬病毒在神经细胞内转录遗传信息时，克他命可以影响病毒生命周期中的一个关键步骤；其次，克他命只会影响狂犬病毒，而对其他病毒毫无作用，这就说明它的作用比较专一，不会毒害到动物；最后，一种与克他命相似，但是毒性更强的药物MK-801也能在在大鼠的皮层神经元内抑制狂犬病毒的活动，所以对狂犬病毒的抑制作用可能是这一类药物的共同特点。
　　作为麻醉剂，克他命在外科手术中的应用已有不下25年的历史，它能让人进入并保持无意识状态。不过近年来，由于致幻的副作用（吸毒者把它叫做***），克他命已经被其他麻醉剂替代。有趣的是，对于狂犬病患者，克他命的这种副作用却是一个潜在的优势。如果神经细胞过于活跃（大脑受到撞击或创伤后往往如此），它可以阻断细胞膜上的一种蛋白质——NMDA谷氨酸受体，从而杀死这些神经细胞，起到神经保护剂的作用。你可以想象当我看到这篇文章时有多么兴奋，因为克他命不仅能让大脑保持无意识状态、清除狂犬病毒，还能保护大脑免受进一步的伤害！
　　
　　拯救珍纳
　　为了救治珍纳，一个临时的专家团队临危受命。他们根据以往的经验和查到的资料，确定了一套治疗方案，成功地治好了珍纳的狂犬病。但是没过多久，新问题又出现了：珍纳无法开口说话和进食……
　　
我是传染病顾问，不具备让珍纳安全地处于昏迷状态的医学技术，因此只好动用另一项基础医学技能：求助。当时，我刚到儿童医院工作，所以我请高级传染病顾问迈克尔·“乔”·库西德（Michael “Joe” Chusid）帮我联系一位大脑保护专家。幸运的是，那天所有的专家恰好都有空。凯利·狄维斯（Kelly Tieves）和南希·加纳耶姆（Nancy Ghanayem）都是经验丰富的专家，狄维斯能将受创大脑的受损程度降到最低，加纳耶姆则擅长心内直视手术。珍纳被送到我们医院的加护病房后，这两位专家几乎随叫随到。专长于病毒感染的神经学家凯瑟琳·阿姆里－勒放（Catherine Amlie-Lefond）、癫痫病专家迈克尔·施瓦布（Michael Schwabe，能帮助我们持续监测珍纳的脑电波，以控制她的昏迷状态）、***乔治·霍夫曼（George Hoffman）也是我们这个临时医疗团队的成员。霍夫曼认为，我们诱导珍纳进入昏迷状态的方法，可以推广到其他病人身上。
团队成员还推荐了一些其他方法来降低克他命的副作用，采用辅助神经保护措施，让珍纳进入符合我们治疗目标的昏迷状态。金刚烷（Amantadine）是一种抗病毒药物，也能阻断NMDA受体，不过它和克他命并不结合在同一个受体部位。咪达唑仑（Midazolam，一种镇静剂）和苯巴比妥（Phenobarbital，一种镇静安眠剂）可以抑制大脑的活动。不久，CDC的狂犬病专家查尔斯·鲁普雷希特（Charles Rupprecht）又建议使用一种可以抵御多种病毒的药物——病毒唑（ribavirin）。以前，病毒唑曾在多名狂犬病患者身上试用过，但从未获成功。尽管如此，我们还是采取了鲁普雷希特的建议。
　　在每一个领域，我们团队都拥有多名专家，大家讨论治疗方案的可行性，决定某一步骤是否可以安全执行。不论何时，医学和生物领域的新生事物总是伴随着失败和毒害作用。正因为如此，科学家在开发一种新的治疗方法时，也总是从试管试验到动物实验，最后才进行人体试验。我们的假设似乎过于简单，造成的医学后果也许比死亡还要糟糕。比如，曾经注射过疫苗的5位狂犬病幸存者中，后来有4位都死于严重的器官功能衰竭。当鲁普雷希特确认珍纳身患狂犬病后，我们商讨了一个小时。接着，我们通知了珍纳的家人，列出了常规的治疗方法，然后提出治疗方案。既然珍纳的死亡似乎已经注定，珍纳的父母吉斯夫妇决定，不如尝试一些新方法，也好为以后的狂犬病儿童带来生存的希望。
　　我们估计，珍纳的免疫系统大概需要5~7天的时间才能制造出抵抗狂犬病毒的抗体。分析了以前的狂犬病病例后，我们知道天然的免疫应答一旦被激发，就有十足的威力。假若珍纳的大脑里已经满是狂犬病毒，再注射灭活病毒疫苗（这种疫苗的主要成分是已经被杀死的狂犬病毒）将百害而无一利，因为这样做会干扰免疫系统的“注意力”：从原本大脑里就有的病毒转移到疫苗中过多的变异体上。基于上述原因，为了避免刺激珍纳的免疫系统，我们给她注射了抵抗狂犬病毒的特异性抗体，并让她昏迷了一周的时间。在这期间，我们随时抽取她的血液和脊髓液进行化验，看她的免疫系统有没有开始制造自己的抗体。　　
　　在狂犬病患者的生命末期，他们的身体状况极不稳定，比如心脏的跳动速率和血压起伏很大。但是在珍纳昏迷期间，她却没有遭遇这样的“身体危机”。在苏醒前的一两天，她的身体开始制造大量的中和性抗体，阻止狂犬病毒入侵新生细胞，也许抗体还通过其他未知的方式清除病毒。但是，真正的考验却出现在珍纳恢复意识之后。将她从昏迷中唤醒的那天也许是我一生中最糟糕的一天：珍纳完全麻痹而且毫无反应。我们不知道她是否还有意识，也不知道接下来会发生什么。不过我们知道，狂犬病人有可能表现出脑死亡的假象，所以我们没有丧失信心。苏醒后的第二天，珍纳努力地睁开双眼，腿部也渐渐有了反应。6天之后，她已经能认出母亲，并且盯着她看，还能张开嘴让护士帮她刷牙。又过了6天，珍纳已经能坐在床上了。
　　全身麻痹的结果就是身体瘫软无力，珍纳的力量、精力、身体协调性全没了，甚至连吞咽食物、说话的力气都没有。要让她的身体恢复如初，我们还有大量的工作要做。在最初的两个月中，身体各方面的恢复程度不一，比如在行走和运动方面，珍纳恢复得很快，但始终无法说话和吞咽食物。另外，她还出现了一些后遗症（比如体内累积了不少乳酸），这让我想到，是不是新陈代谢方面又出了问题？在咨询了遗传学家威廉·雷德（William Rhead）后，我们发现珍纳患了“获得性生物喋呤缺乏症”。在化学结构上，生物喋呤与叶酸（维生素B11）比较相似，是细胞生长必需的营养元素。在大脑中，生物喋呤的含量不高，但是作用非常关键：它参与了多种神经递质的制造过程，比如多巴胺（dopamine）、肾上腺素（epinephrine）、去甲肾上腺素（norepinephrine）、5-羟色胺（serotonin）以及褪黑激素（melatonin）。此外，生物喋呤还控制着大脑中一种酶的功能，这种神经元型一氧化氮合成酶（neuronal nitric oxide synthase）能够维持为大脑输送血液的血管的弹性。我们意识到，生物喋呤含量不足可以解释除了外周神经的晚期效应以外的大部分狂犬病症状。
　　这是一个令人振奋的突破性发现，因为生物喋呤含量不足，可以通过口服的方式进行补充。服用了生物喋呤之后，珍纳很快就恢复了说话和吞咽食物的能力。由于身体状况迅速改善，2005年1月1日，珍纳提前3个月出院了。后来，我们又化验了妥善保存的其他狂犬病人的样本，其中的生物喋呤含量确实要比正常含量低一些。目前，我们正在研究其他感染了狂犬病毒的动物，检测生物喋呤的含量是否低于正常含量。如果得到了肯定的答案，也许就能解释狂犬病毒是如何破坏身体的了。在大部分脑部感染的过程中，生物喋呤的含量会升高，狂犬病毒却反其道而行之，降低生物喋呤的含量，我们也不清楚个中原因。对于将来要接受密尔沃基治疗方案的狂犬病患者，我们已经准备好检查并治疗生物喋呤缺乏症。
　　
　　争议四起
　　虽然救活了珍纳，但是在过去两年，这种方法再未治好过任何狂犬病人。很多专家开始质疑这套方法，甚至有人认为，珍纳身上的病毒只不过是“低能”的狂犬病毒。尽管如此，人们已经看到了彻底消灭狂犬病的曙光。
　　
　　在珍纳的狂犬病确诊一周年之际，她作为荣誉嘉宾，出席了一个在加拿大举行的国际狂犬病研究者会议，并在会上发表了演讲。摆脱了狂犬病的阴影之后，她回到了原来所在的班级，继续高三的学习，成绩非常优异，而且还考取了一个临时驾照。不过，在她身上仍有几处痕迹展示着与狂犬病斗争的经历：在被咬的手指上，仍有一小块区域是麻木的；左臂的肤色有所改变；跑步的步伐也比往常要大一些。今年，珍纳将从高中毕业，她希望成为一名兽医。
　　密尔沃基方案能否拯救其他生命呢？过去两年，在德国、印度、泰国和美国，这种方法被试用过6次，但无一成功。让我们感到非常遗憾的是，其中几次尝试要么没有遵循我们的假说提及的关键步骤，要么几乎没有使用珍纳曾经用过的药物。在医学界，由于一些专家的公开反对，已经很少有人愿意再次尝试我们的治疗方案。这种反对情绪是可以理解的，因为珍纳的离奇痊愈是对实验室研究的一种颠覆——很多研究都认为，狂犬病毒会杀死脑细胞。然而这些研究具有相当的误导性，比起生活在自然界中的狂犬病毒，实验室的狂犬病毒除了杀死细胞，还能做什么呢？
　　还有一些专家质疑，珍纳能在医生的帮助下战胜狂犬病毒，只是因为她感染的并不是正常的狂犬病毒，而是一种不常见的毒力较弱的病毒变体。面对这一质疑，我们很难作出回应，因为已经不可能再从珍纳的身体内分离出病毒（CDC从珍纳体内提取到了狂犬病毒的特异性抗体，但不是病毒本身，因为很难将它提取出来）。经过分析，我们知道蝙蝠携带的狂犬病毒并不同于狗身上的病毒，蝙蝠身上的病毒倾向于在皮肤中繁殖，而不是在肌肉中，但是它们的致死能力一点也不比狗身上的病毒差。
　　要解除人们心中的疑惑，最好的办法也许是将我们的治疗方案应用于狂犬病动物身上，找出整个方案中最关键的部分：到底是诱导昏迷，增强抗病毒活性，还是关闭NMDA受体。我们先后向6家兽医学校发出申请，希望能得到他们的支持，但是校方负责人都不大愿意在自己学校的加护病房内治疗狂犬病动物。后续研究无法进行是整个世界的一大损失，在有其他人使用这套治疗方案之前，我们也不知道密尔沃基方案是不是真的能打败狂犬病毒。如果我们的方案能成功地治愈第2名狂犬病患者，研究人员就能系统地评价药效、决定用药剂量、确认生物喋呤能否显著缩短病人的康复期。此外，医生必须想法降低治疗和康复期间的费用（在珍纳治疗狂犬病期间，总共花费了80万美元），让发展中国家的人民也承受得起。将狂犬病的致死率从100％降到0也许期望太高，但是现在，我们至少有机会降低这个概率。

原载《环球科学》　2007年第5期